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Label: AZATHIOPRINE - Azathioprin Tablette . NDC (National Drug-Code) - Jedes Medikament wird diese eindeutige Nummer zugeordnet, die auf das Medikament die äußere Verpackung gefunden werden kann "href =" # "> NDC-Code (s): 65841-602-01, 65841-602-05 Packager: Cadila Healthcare Limited Kategorie: HUMAN verschreibungspflichtiges Medikament LABEL DEA Spielplan: Keine Marketing-Status: Abbreviated New Drug Application Drug Hersteller Aktualisiert 29. November 2011 Wenn Sie ein Verbraucher oder Patienten besuchen Sie bitte diese Version sind. Boxed Warning Chronische Immunsuppression mit Azathioprin, ein Purin-Antimetabolit erhöht das Risiko von malignen Erkrankungen beim Menschen. Berichte von malignen Erkrankungen gehören nach der Transplantation Lymphom und hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (HSTCL) bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen. Ärzte der Einnahme dieses Medikaments sollte sowie mit dem mutagenen Potenzial sowohl für Männer und Frauen und mit möglichen hämatologischen Toxizitäten, die mit diesem Risiko sehr vertraut sein. Ärzte sollten die Patienten das Risiko einer Krebserkrankung mit Azathioprin informieren. Siehe WARNHINWEISE. Azathioprin ist ein Immunsuppressivum Antimetabolit. Jede unbeschichteten Azathioprin Tablette zur oralen Verabreichung bestimmt enthält 50 mg Azathioprin. Zusätzlich enthält jede Tablette die folgenden inaktiven Inhaltsstoffe: Croscarmellose-Natrium, Lactosemonohydrat, Magnesiumstearat, Povidon und Stärke. Azathioprin ist chemisch 6 - [(1-methyl-4-nitro - 1H-imidazol-5-yl) thio] - 1H-purin. Die Strukturformel von Azathioprin ist: Es ist ein imidazolyl-Derivat von 6-Mercaptopurin und viele ihrer biologischen Wirkungen sind ähnlich denen der Stammverbindung. Azathioprin, USP ist eine hellgelbe, geruchloses Pulver. Es ist unlöslich in Wasser, löslich in verdünnten Lösungen von Alkalihydroxiden, schwer löslich in verdünnten Mineralsäuren, sehr schwach löslich in Alkohol und in Chloroform. Das Natriumsalz von Azathioprin ausreichend löslich ist eine 10 mg / ml Wasser-Lösung zu machen, die für 24 Stunden bei 59C stabil ist). Azathioprin ist stabil in Lösung bei neutralem oder saurem pH-Wert, aber die Hydrolyse zu mercaptopurine tritt in überschüssigem Natriumhydroxid (0,1 N), insbesondere auf Erwärmung. Umwandlung in Mercaptopurin tritt auch in Gegenwart von Sulfhydryl-Verbindungen, wie Cystein, Glutathion und Schwefelwasserstoff. Azathioprin wird auch nach oraler Verabreichung absorbiert. Maximale Serumradioaktivität tritt bei 1 bis 2 Stunden nach oraler 35 S-Azathioprin und zerfällt mit einer Halbwertszeit von 5 Stunden. Dies ist nicht eine Abschätzung der Halbwertszeit von Azathioprin selbst, sondern ist die Zerfallsrate für alle 35 S-haltigen Metaboliten des Arzneimittels. Aufgrund der extensiven Metabolismus, nur ein Bruchteil der Radioaktivität vorhanden ist, wie Azathioprin. Übliche Dosen produzieren Blutspiegel von Azathioprin und von mercaptopurine daraus abgeleitet, die niedrig sind (1 mcg / ml). Blutspiegel sind von geringem prädiktiven Wert für die Therapie, da die Größe und die Dauer der klinischen Effekte mit thiopurine Nukleotid Ebenen in Geweben korrelieren und nicht mit Plasmawirkstoffspiegel. Azathioprin und Mercaptopurin sind an Serumproteine (30%) mäßig gebunden und teilweise dialysierbar (siehe Überdosierung). Azathioprin wird metabolisiert 6-Mercaptopurin (6-MP). Beide Verbindungen werden schnell aus dem Blut eliminiert und werden oxidiert oder methyliert in Erythrozyten und der Leber; kein Azathioprin oder Mercaptopurin ist im Urin nach 8 Stunden nachweisbar. Aktivierung von 6-Mercaptopurin erfolgt über Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyltransferase (HGPRT) und eine Reihe von Multi-enzymatische Verfahren, die Kinasen, 6-Thioguanin Nukleotiden zu bilden, (6-TGNs) als Hauptmetaboliten (siehe Metabolism Schema in Abbildung 1). Die Zytotoxizität von Azathioprin beruht, teilweise, auf den Einbau von 6-TGN in DNA. 6-MP erfährt zwei Haupt Inaktivierung Routen (Abbildung 1). Eine ist Thiol Methylierung, die durch das Enzym thiopurine S-methyltransferase (TPMT) katalysiert wird, in den inaktiven Metaboliten zu bilden methyl-6-MP (6-MEMP). TPMT Aktivität wird durch einen genetischen Polymorphismus gesteuert. 1, 2, 3 für Kaukasiern und Afro-Amerikaner, etwa 10% der Bevölkerung eine nicht-funktionale TPMT-Allels (heterozygot) zur Übertragung der Zwischen TPMT-Aktivität besitzen, und 0,3% erben zwei TPMT nicht-funktionalen Allele (homozygot) für gering oder nicht vorhanden TPMT Aktivität. Nicht-funktionale Allele sind weniger häufig bei Asiaten. TPMT Aktivität korreliert invers mit 6-TGN Werte in Erythrozyten und vermutlich anderen hämatopoetischen Gewebe, da diese Zellen Aktivitäten zu vernachlässigen Xanthinoxidase (in der anderen Inaktivierung Weg beteiligt) haben, TPMT-Methylierung als einzige Inaktivierung Weg zu verlassen. Patienten mit Zwischen TPMT Aktivität kann mit einem erhöhten Risiko von Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin Tabletten erhalten. Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, sind einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer, lebensbedrohlicher Myelotoxizität wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin Tabletten erhalten. 4-9 TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung (rote Blutkörperchen TPMT-Aktivität) können helfen, Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung von Azathioprin Tabletten Toxizität bei einem erhöhten Risiko sind. 2, 3, 7, 8, 9 Genaue Phänotypisierung (rote Blutkörperchen TPMT-Aktivität) Ergebnisse sind nicht möglich, bei Patienten, die kürzlich Bluttransfusionen (siehe WARNHINWEISE VORSICHTSMAßNAHMEN.: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten. Schutzmaßnahmen: Labortests und NEBENWIRKUNGEN Abschnitte) erhalten haben. Abbildung 1. Stoffwechselweg von Azathioprin: konkurrierende Wege führen zu einer Inaktivierung durch TPMT oder XO oder Einbau von zytotoxischen Nukleotiden in DNA. GMPS: Guanosinmonophosphat Synthetase; HGPRT: Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase; IMPD: Inosinmonophosphatdehydrogenase; Memp: Methylmercaptopurin; MeMPN: Methylmercaptopurin Nukleotid; TGN: Thioguanine Nukleotide; TIMP: Thioinosin Monophosphat; TPMT: Thiopurine S-Methyltransferase; TU: Thiouric Säure; XO: Xanthinoxidase) (Angepasst von Pharmakogenomik 2002; 3: 89-98; und Cancer Res 2001; 61: 5810-5816). Ein anderer Weg ist die Inaktivierung Oxidation, die von Xanthin-Oxidase (XO) katalysiert wird 6-thiouric Säure zu bilden. Die Hemmung der Xanthinoxidase bei Patienten, die Allopurinol (Zyloprim) ist die Grundlage für die Reduktion Azathioprin Dosierung bei diesen Patienten erforderlich (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten). Anteile von Metaboliten sind unterschiedlich in den einzelnen Patienten, und dies erklärt wahrscheinlich für variable Größe und Dauer der Arzneimittelwirkung. Die renale Clearance ist wahrscheinlich nicht wichtig, in biologischen Wirksamkeit oder Toxizität der Vorhersage, obwohl eine Dosisreduktion bei Patienten mit schlechter Nierenfunktion ausgeübt wird. Homograft Überleben Die Verwendung von Azathioprin für die Hemmung der renalen Homograft Ablehnung ist gut etabliert, sind der Mechanismus (n) für diese Aktion etwas dunkel. Das Medikament unterdrückt Überempfindlichkeiten der zellvermittelten Typ und bewirkt variable Änderungen in der Antikörperproduktion. Suppression der T-Zell-Wirkungen, einschließlich der Ablation von T-Zell-Suppression, ist abhängig von der zeitlichen Beziehung zur Antigenreiz oder Verpflanzung. Dieser Agent hat nur geringe Auswirkungen auf etablierte Abstoßungsreaktionen oder Nebenreaktionen. Veränderungen bei der spezifischen Immunreaktionen oder immunologische Funktionen bei Transplantatempfängern sind schwierig speziell auf Immunsuppression durch Azathioprin zu beziehen. Diese Patienten haben subnormale Reaktionen auf Impfstoffe, geringe Anzahl von T-Zellen und abnormal Phagozytose durch periphere Blutzellen, aber ihre mitogene Reaktionen, Serum Immunglobuline und sekundären Antikörper-Antworten sind in der Regel normal. immun Antwort Azathioprin unterdrückt Krankheitsmanifestationen sowie zugrunde liegende Pathologie in Tiermodellen von Autoimmunerkrankungen. Beispielsweise wird die Schwere der Adjuvans-Arthritis durch Azathioprin reduziert. Die Mechanismen, durch Azathioprin Autoimmunerkrankungen betroffen sind nicht bekannt. Azathioprin ist immunosuppressive, verzögerte Überempfindlichkeit und zelluläre Zytotoxizität Tests in einem größeren Ausmaß unterdrückt werden, als Antikörperantworten sind. In dem Rattenmodell der Adjuvans-Arthritis wurde Azathioprin gezeigt Lymphknoten Hyperplasie zu hemmen, die das Einsetzen der Anzeichen der Krankheit vorausgeht. Sowohl die immunosuppressive und therapeutische Wirkungen in Tiermodellen sind dosisabhängig. Azathioprin ist ein langsam wirkendes Medikament betrachtet und Wirkungen fortbestehen kann, nachdem das Medikament wurde eingestellt. Azathioprin Tabletten werden als Zusatz zur Verhinderung der Abstoßung bei renal homotransplantation angegeben. Es ist auch für die Verwaltung der aktiven rheumatoiden Arthritis zu reduzieren Anzeichen und Symptome gekennzeichnet. Renal Homotransplantation Azathioprin Tabletten werden als Zusatz zur Verhinderung der Abstoßung bei renal homotransplantation angegeben. Die Erfahrung mit mehr als 16.000 Transplantationen zeigt eine 5-Jahres-Überleben der Patienten von 35% bis 55%, aber dies ist abhängig von Spender, Gleiches für HLA-Antigene, Anti-Spender oder Anti-B-Zell-Alloantigen Antikörper und andere Variablen. Die Wirkung von Azathioprin Tabletten auf diese Variablen nicht in kontrollierten Studien getestet. Rheumatoide Arthritis Azathioprin Tabletten sind für die Behandlung von aktiver rheumatoider Arthritis (RA) zur Verringerung der Anzeichen und Symptome. Aspirin, nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente und / oder niedrige Dosis Glukokortikoiden kann während der Behandlung mit Azathioprin Tabletten fortgesetzt werden. Der kombinierte Einsatz von Azathioprin Tabletten mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) hat entweder für zusätzlichen Nutzen oder unerwartete Nebenwirkungen nicht untersucht. Die Verwendung von Azathioprin Tabletten mit diesen Mitteln kann nicht empfohlen werden. Azathioprin Tabletten sollten nicht an Patienten verabreicht werden, die Überempfindlichkeit gegen das Medikament gezeigt haben. Azathioprin Tabletten sollten nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen verwendet werden. Patienten mit rheumatoider Arthritis zuvor mit alkylierenden Substanzen behandelt wurden (Cyclophosphamid, Chlorambucil, Melphalan, oder andere) können prohibitiv Entartungsrisiko haben, wenn mit Azathioprin Tabletten behandelt. Malignität Patienten Immunsuppressiva, einschließlich Azathioprin, sind einem erhöhten Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignomen, insbesondere der Haut zu erhalten. Ärzte sollten die Patienten das Risiko einer Krebserkrankung mit Azathioprin informieren. Wie üblich bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für Hautkrebs, die Exposition gegenüber Sonnenlicht und UV-Licht sollte durch das Tragen von Schutzkleidung und mit einer Sonnencreme mit hohem Lichtschutzfaktor zu. Nierentransplantationspatienten sind dafür bekannt, ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen haben, vor allem Hautkrebs und Retikulumzelle oder lymphomatosa Tumoren. Das Risiko von post-Transplantation Lymphomen bei Patienten erhöht werden, die aggressive Behandlung mit Immunsuppressiva erhalten, einschließlich Azathioprin. Daher sollte eine immunsuppressive medikamentöse Therapie bei der niedrigsten wirksamen Niveau gehalten werden. Informationen finden Sie auf der Entartungsrisiko bei der Verwendung von Azathioprin bei rheumatoider Arthritis (siehe NEBENWIRKUNGEN). Es war nicht möglich, die genaue Entartungsrisiko aufgrund Azathioprin zu definieren. Die Daten deuten darauf hin, das Risiko kann bei Patienten mit rheumatoider Arthritis erhöht werden, wenn auch geringer als bei Nierentransplantationspatienten. Allerdings akuter myeloischer Leukämie sowie solide Tumoren wurden bei Patienten mit rheumatoider Arthritis berichtet, die Azathioprin erhalten haben. Entzündliche Darmerkrankung Einführung Fälle von hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (HSTCL) haben eine seltene Art von T-Zell-Lymphom, wurde mit Azathioprin behandelt bei Patienten berichtet. Diese Fälle haben einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf hatte und verliefen tödlich. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle wurden bei Patienten mit Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa und die meisten waren bei jugendlichen und jungen erwachsenen Männern aufgetreten. Einige der Patienten wurden mit Azathioprin als Monotherapie behandelt, und einige begleitende Behandlung mit einem TNF-Blocker bei oder vor der Diagnose erhalten hatte. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azathioprin für die Behandlung von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind nicht hergestellt worden. Schwere Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie einschließlich makrozytären Anämie und / oder Panzytopenie bei Patienten auftreten, werden mit Azathioprin behandelt. Schwere Knochenmarksuppression können ebenfalls auftreten. Patienten mit Zwischen thiopurine S-Methyltransferase (TPMT) Aktivität kann bei einem erhöhten Risiko von Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin empfängt. Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, sind einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer, lebensbedrohlicher Myelotoxizität, wenn herkömmliche Dosen von Azathioprin zu empfangen. TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung kann helfen, Patienten zu identifizieren, die für die Entwicklung von Azathioprin toxicity.2-9 einem erhöhten Risiko sind (siehe Vorsichtsmaßnahmen: Labortests). Hämatologische Toxizitäten sind dosisabhängig und kann schwerer bei Nierentransplantationspatienten, deren Homograft sein erfährt Ablehnung. Es wird vorgeschlagen, dass die Patienten mit Azathioprin ein komplettes Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, wöchentlich während des ersten Monats, zweimal im Monat für den zweiten und dritten Monat der Behandlung, dann monatlich oder häufiger, wenn Dosisanpassung oder andere Therapie Änderungen notwendig sind. Verzögerte hämatologischen Unterdrückung auftreten. Prompt Dosisreduktion oder eine vorübergehende Rücknahme des Medikaments kann notwendig sein, wenn es zu einem raschen Rückgang oder anhaltend niedrige Leukozytenzahl ist, oder andere Anzeichen für eine Knochenmarksdepression. Leukopenie nicht mit therapeutischer Wirkung korrelieren; daher sollte die Dosis nicht absichtlich erhöht werden, um die Anzahl der weißen Blutkörperchen zu senken. Schwere Infektionen sind eine ständige Gefahr für Patienten chronische Immunsuppression, insbesondere für Homograft Empfänger zu empfangen. Pilz-, virale, bakterielle und Protozoen-Infektionen können tödlich sein und sollten mit Nachdruck behandelt werden. Reduktion von Azathioprin Dosierung und / oder die Verwendung anderer Medikamente in Betracht gezogen werden. Auswirkungen auf Sperma in Tiere Azathioprin wurde temporäre Vertiefung in spermatogenesis und Reduktion der Spermienlebensfähigkeit und Spermienzahl in Dosen 10-fache der menschlichen therapeutischen Dosis bei Mäusen berichtet zu verursachen; 10 a reduzierten Anteil fertiler Paarungen auftrat, wenn Tiere erhielten 5 mg / kg. 11 Schwangerschaft Schwangerschaft Kategorie D. Azathioprin Tabletten kann den Fötus schädigen, wenn sie auf eine Schwangerschaft verabreicht wird. Azathioprin Tabletten sollten nicht ohne sorgfältige Abwägung der Risiko-Nutzen während der Schwangerschaft gegeben werden. Wann immer möglich, die Verwendung von Azathioprin Tabletten bei schwangeren Patienten sollten vermieden werden. Dieses Medikament sollte nicht zur Behandlung von rheumatoider Arthritis bei schwangeren Frauen verwendet werden. 12 Azathioprin Tabletten sind teratogen bei Kaninchen und Mäusen, wenn sie in Dosen äquivalent der Humandosis (5 mg / kg täglich) gegeben. Abnormitäten enthalten Skelettfehlbildungen und viszeralen Anomalien. 11 Begrenzte immunologischer und andere Anomalien haben in einigen Säuglingen aufgetreten der Nierentransplantatempfängern auf Azathioprin Tabletten geboren. In einem ausführlichen Fallbericht, 13 dokumentiert Lymphopenie, verminderte IgG und IgM-Spiegel, CMV-Infektion, und eine verminderte Thymus Schatten wurden in einem Kleinkind geboren zu einer Mutter, die 150 mg Azathioprin und 30 mg Prednison täglich während der Schwangerschaft festgestellt. Nach 10 Wochen wurden die meisten Funktionen normalisiert. DeWitte et al Panzytopenie und schwere Immunschwäche in einem Frühgeborenen, dessen Mutter erhielt 125 mg Azathioprin und 12,5 mg Prednison täglich. 14 Es gibt zwei veröffentlichte Berichte über abnormale körperliche Befunde gewesen. Williamson und Karp beschrieben, ein Kind mit präaxiale Polydaktylie geboren, dessen Mutter erhielt Azathioprin 200 mg täglich und Prednison 20 mg jeden zweiten Tag während der Schwangerschaft. 15 Tallent et al, ein Kind mit einem großen myelomeningocele im oberen Lendenwirbelbereich, bilaterale dislozierten Hüften und bilaterale Klumpfuß. Der Vater war auf langfristige Azathioprin-Therapie. 16 Nutzen-Risiko muss sorgfältig durch, bevor bei Patienten im gebärfähigen mögliche Verwendung von Azathioprin Tabletten gewogen werden. Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren vor. Wenn dieses Medikament während der Schwangerschaft verwendet wird, oder wenn der Patient schwanger wird, während der Einnahme dieses Medikaments, sollte der Patient über das mögliche Risiko für den Fötus in Kenntnis gesetzt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten vermeiden, schwanger zu werden beraten. General Ein Magen-Darm-Überempfindlichkeitsreaktion durch starke Übelkeit und Erbrechen gekennzeichnet ist berichtet worden. Diese Symptome können auch durch Durchfall, Hautausschlag, Fieber, Unwohlsein, Myalgie, Erhöhungen der Leberenzyme begleitet werden, und gelegentlich, Hypotension. Die Symptome einer Magen-Darm-Toxizität meisten entwickeln sich häufig innerhalb der ersten Wochen der Therapie mit Azathioprin Tabletten und sind reversibel nach Absetzen des Arzneimittels. Die Reaktion kann mit einer einzigen Dosis von Azathioprin Tabletten innerhalb von Stunden nach der Wiederaufnahme der Behandlung wieder auftreten. Informationen für Patienten Bei Patienten, die Azathioprin Tabletten gestartet sollten von der Notwendigkeit der regelmäßigen Blutwerte informiert werden, während sie das Medikament erhalten und jeden ungewöhnlichen Blutungen oder blaue Flecken zu ihrem Arzt zu melden gefördert werden. Sie sollten vor der Gefahr einer Infektion informiert werden, während Azathioprin Tabletten erhalten und fragte die Anzeichen und Symptome der Infektion zu ihrem Arzt zu melden. Eine sorgfältige Dosierungsanleitung sollte dem Patienten gegeben werden, vor allem, wenn Azathioprin Tabletten in Gegenwart von eingeschränkter Nierenfunktion oder gleichzeitig mit Allopurinol (siehe Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten und Unterabschnitt DOSIERUNG UND VERABREICHUNG) verabreicht werden. Die Patienten sollten über die möglichen Risiken der Verwendung von Azathioprin Tabletten während der Schwangerschaft und während der Stillzeit empfohlen werden. Das erhöhte Risiko von malignen Erkrankungen nach Therapie mit Azathioprin Tabletten sollte dem Patienten erklärt werden. Labortests Blutbild (CBC) Überwachung Bei Patienten, die Azathioprin Tabletten sollten ein komplettes Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, wöchentlich während des ersten Monats, zweimal im Monat für den zweiten und dritten Monat der Behandlung, dann monatlich oder häufiger, wenn Dosisanpassung oder andere Therapie Änderungen notwendig sind. TPMT Testing Es wird empfohlen, dass die Prüfung entweder Genotyps oder Phänotyps Patienten für TPMT gegeben werden. Phänotypisierung und Genotypisierung Methoden sind im Handel erhältlich. Die häufigsten nicht-funktionalen Allele mit reduzierter Mengen an TPMT-Aktivität assoziiert sind TPMT * 2, TPMT * 3A und TPMT * 3C. Patienten mit zwei nicht-funktionellen Allelen (homozygote) haben eine geringe oder fehlende TPMT Aktivität und die mit einem nicht-funktionalen Allel (heterozygot) Zwischen Aktivität aufweisen. Eine genaue Phänotypisierung (rote Blutkörperchen TPMT-Aktivität) Ergebnisse sind nicht möglich, bei Patienten, die kürzlich Bluttransfusionen erhalten haben. TPMT Prüfung kann auch bei Patienten mit abnormal CBC Ergebnisse in Betracht gezogen werden, die Reduktion nicht reagieren zu dosieren. Frühe Absetzen des Arzneimittels bei diesen Patienten wird empfohlen. TPMT PRÜFUNG KANN NICHT FÜR Blutbild (CBC) MONITORING bei Patienten, die AZATHIOPRIN TABLETS ERSETZEN (siehe Clinical Pharmacology. WARNHINWEISE. NEBENWIRKUNGEN und DOSIERUNG UND VERABREICHUNG Abschnitte). Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten Verwenden Sie mit Allopurinol Einer der Wege zur Inaktivierung von Azathioprin durch Allopurinol gehemmt. Patienten, die Azathioprin Tabletten und Allopurinol sollte gleichzeitig eine Reduzierung der Dosis von Azathioprin Tabletten haben, auf etwa ⅓ auf die übliche Dosis. Es wird empfohlen, dass eine weitere Dosisreduktion oder alternative Therapien für Patienten mit geringer oder fehlender TPMT Aktivität Azathioprin Tabletten und Allopurinol Empfang in Betracht gezogen werden, da beide TPMT und XO Inaktivierung Wege betroffen sind (Clinical Pharmacology siehe WARNHINWEISE VORSICHTSMAßNAHMEN:.. Laboruntersuchungen und NEBENWIRKUNGEN Abschnitte ). Verwenden Sie mit Aminosalizylate Es gibt in vitro Hinweise darauf, dass aminosalicylate Derivate (z. B. Sulfasalazin, Mesalazin oder Olsalazins) das TPMT Enzym zu hemmen. Die gleichzeitige Anwendung dieser Mittel mit Azathioprin Tabletten sollten mit Vorsicht erfolgen. Verwenden Sie mit anderen Agenten Affecting Myelopoesis Medikamente, die übertriebene Leukopenie, insbesondere bei Patienten mit Nierentransplantation können, können Leukozyten-Produktion beeinflussen, einschließlich Cotrimoxazol, führen. Verwenden Sie mit Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer Die Anwendung von Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer Hypertonie bei Patienten, die Azathioprin zu kontrollieren ist Anämie und schwere Leukopenie zu induzieren berichtet. Verwenden Sie mit Warfarin Azathioprin Tabletten können die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin hemmen. Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit Verwenden Sie mit Ribavirin Die Verwendung von Ribavirin zur Behandlung von Hepatitis C-Patienten in Azathioprin empfangen wurde berichtet schwere Pancytopenie zu induzieren und kann das Risiko von Azathioprin bezogenen Myelotoxizität erhöhen. Inosinmonophosphatdehydrogenase (IMDH) wird für einen der Stoffwechselwege von Azathioprin erforderlich. Ribavirin ist bekannt IMDH zu inhibieren, um dadurch zu einer Akkumulation eines Azathioprin Metaboliten führt, 6-methylthioionosine Monophosphat (6MTITP), die mit Myelotoxizität zugeordnet ist (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie). Die Patienten Azathioprin mit Ribavirin erhalten, sollten das Blutbild, einschließlich der Thrombozytenzahl, überwacht wöchentlich für den ersten Monat zweimal monatlich für den zweiten und dritten Monat der Behandlung, dann monatlich oder häufiger, wenn Dosierung oder eine andere Therapie Änderungen notwendig sind. Schwangerschaft: Schwangerschaft Kategorie D. Siehe WARNHINWEISE Abschnitt. Stillende Mutter Die Verwendung von Azathioprin Tabletten bei stillenden Müttern nicht empfohlen. Azathioprin oder seine Metaboliten werden auf einem niedrigen Niveau übertragen, sowohl transplazentar und in der Muttermilch. 17, 18, 19 Aufgrund des Potenzials für tumorigenicity für Azathioprin gezeigt, sollte eine Entscheidung, ob das Stillen einzustellen oder das Medikament, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter einzustellen gemacht werden. pädiatrische Verwendung Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azathioprin bei pädiatrischen Patienten wurden bisher nicht nachgewiesen. Der Auftraggeber und potenziell schweren toxischen Wirkungen von Azathioprin Tabletten sind hämatologische und Magen-Darm. Die Risiken der Sekundärinfektion und Bösartigkeit sind ebenfalls signifikant (siehe WARNHINWEISE). Die Häufigkeit und Schwere von Nebenwirkungen hängen von der Dosis und der Dauer von Azathioprin Tabletten sowie von der zugrunde liegenden Krankheit oder Begleittherapien des Patienten. Die Inzidenz von hämatologischen Toxizitäten und in Gruppen von Nierenhomograft Empfängern angetroffen Neoplasie ist deutlich höher als die in Studien Azathioprin Tabletten für rheumatoide Arthritis verwendet wird. Die relativen Häufigkeiten in klinischen Studien sind im Folgenden zusammengefasst: Hämatologische Leukopenie und / oder Thrombozytopenie dosisabhängig und kann mit Azathioprin Tabletten spät im Verlauf der Therapie auftreten. Eine Dosisreduktion oder eine vorübergehende Rücknahme kann in Umkehrung dieser Toxizitäten führen. Infektion kann als eine sekundäre Manifestation Knochenmarksuppression oder Leukopenie auftreten, aber die Inzidenz von Infektionen in renal homotransplantation ist 30 bis 60-fache in rheumatoid arthritis. Anämien, einschließlich makrozytären Anämie und / oder Blutungen berichtet. TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung kann für schwere, lebensbedrohliche Myelosuppression von Azathioprin Tabletten (.: Labortests siehe Clinical Pharmacology Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen), die ein erhöhtes Risiko Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität (für nicht-funktionale Allele homozygot) identifizieren. Der Tod im Zusammenhang mit Panzytopenie wurde bei Patienten mit fehlenden TPMT Aktivität Empfang Azathioprin berichtet. 6, 20 Magen-Darm Übelkeit und Erbrechen können innerhalb der ersten paar Monaten der Therapie mit Azathioprin Tabletten auftreten und trat in etwa 12% von 676 Patienten mit rheumatoider Arthritis. Die Häufigkeit der Magenstörungen häufig in aufgeteilten Dosen und / oder nach den Mahlzeiten, durch Verabreichung des Arzneimittels verringert werden. Doch bei einigen Patienten, Übelkeit und Erbrechen können schwerwiegend sein und kann durch Symptome wie Durchfall, Fieber, Unwohlsein und Muskelschmerzen (siehe Vorsichtsmaßnahmen) begleitet werden. Erbrechen mit Bauchschmerzen können auftreten, selten mit einer Überempfindlichkeits Pankreatitis. Hepatotoxizität manifest durch Erhöhung der Serum alkalische Phosphatase, Bilirubin, und / oder Serum-Transaminasen ist bekannt, folgende Azathioprin Verwendung auftreten, vor allem in Transplantatempfängern. Hepatotoxizität war selten (weniger als 1%) in Patienten mit rheumatoider Arthritis. Hepatotoxizität nach der Transplantation tritt am häufigsten innerhalb von 6 Monaten nach der Transplantation und ist in der Regel reversibel nach einer Unterbrechung von Azathioprin Tabletten. Eine seltene, aber lebensbedrohliche venookklusive mit chronischer Gabe von Azathioprin assoziierten Erkrankung wurde bei Transplantationspatienten und bei einem Patienten empfangen Azathioprin Tabletten für Panuveitis beschrieben. 21, 22, 23 Periodische Messung des Serum-Transaminasen, alkalische Phosphatase und Bilirubin zur Früherkennung von Hepatotoxizität angegeben. Wenn Lebervenenverschlusskrankheit klinisch vermutet wird, sollte Azathioprin Tabletten endgültig entzogen werden. Andere Zusätzliche Nebenwirkungen der niederfrequenten berichtet. Dazu gehören Hautausschläge, Alopezie, Fieber, Arthralgie, Durchfall, Steatorrhoe, negative Stickstoffbilanz, reversible interstitielle Pneumonie und hepatosplenalen T-Zell-Lymphom (siehe Warnungen - Malignität) und Sweet-Syndrom (akute Sweet-Syndrom). Die orale LD 50 s für Einzeldosen von Azathioprin Tabletten in Mäusen und Ratten 2500 mg / kg und 400 mg / kg. Sehr große Dosen dieses Antimetabolit kann Mark Hypoplasie, Blutungen, Infektionen und Tod führen. Etwa 30% der Azathioprin wird an Serumproteine gebunden, aber etwa 45% während einer 8-Stunden-Hämodialyse entfernt. 24 Ein einziger Fall wurde einer Nierentransplantation Patienten berichtet, die eine Einzeldosis von 7500 mg Azathioprin eingenommen. Die unmittelbaren toxischen Reaktionen waren Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, gefolgt von milden Leukopenie und leichte Abweichungen bei Leberfunktion. Die Anzahl der weißen Blutkörperchen, SGOT und Bilirubin wieder normal 6 Tage nach der Überdosierung. TPMT PRÜFUNG KANN NICHT FÜR Blutbild (CBC) MONITORING bei Patienten, die AZATHIOPRIN TABLETS substituieren. TPMT-Genotypisierung oder Phänotypisierung kann Patienten verwendet werden, zu identifizieren, mit fehlender oder TPMT-Aktivität reduziert. Patienten mit geringer oder fehlender TPMT-Aktivität, sind einem erhöhten Risiko für die Entwicklung schwerer, lebensbedrohlicher Myelotoxizität von Azathioprin Tabletten, wenn herkömmliche Dosen gegeben werden. Ärzte können alternative Therapien für Patienten berücksichtigen, die niedrige oder fehlende TPMT-Aktivität (homozygot für nicht-funktionale Allele) haben. Azathioprin Tabletten sollten mit Vorsicht bei Patienten mit einem nicht-funktionalen Allels (heterozygot), die Gefahr für reduzierte TPMT-Aktivität verabreicht werden, die zu Toxizität führen können, wenn herkömmliche Dosen gegeben werden. Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit eingeschränkter TPMT-Aktivität empfohlen. Frühe Absetzen des Arzneimittels kann bei Patienten mit abnormalen CBC Ergebnisse in Betracht gezogen werden, die nicht reagieren Reduktion zu dosieren. Renal Homotransplantation Die Dosis von Azathioprin Tabletten erforderliche Abstoßung zu verhindern und die Toxizität minimiert wird mit einzelnen Patienten variieren; dies erfordert eine sorgfältige Verwaltung. Die Anfangsdosis beträgt in der Regel 3 bis 5 mg / kg täglich, zum Zeitpunkt der Transplantation beginnen. Azathioprin Tabletten sind in der Regel als eine einzelne tägliche Dosis am Tag und in einer Minderheit der Fälle 1 bis 3 Tage vor der Transplantation gegeben. Eine Dosisreduktion zu Wartungsstufen von 1 bis 3 mg / kg ist täglich in der Regel möglich. Die Dosis von Azathioprin Tabletten sollten nicht wegen der drohenden Ablehnung zu toxischen Mengen erhöht werden. Abkündigung kann für schwere hämatologische oder andere Toxizität erforderlich sein, auch wenn die Ablehnung des Homograft kann eine Folge von Drogenentzug sein. Rheumatoide Arthritis Azathioprin Tabletten sind in der Regel auf einer täglichen Basis. Die Anfangsdosis sollte als Einzeldosis oder auf einer zweimal täglichen Zeitplan gegeben etwa 1,0 mg / kg (50 bis 100 mg) sein. Die Dosis kann erhöht werden, bei 6 bis 8 Wochen beginnt und danach durch die Schritte in 4-Wochen-Intervallen, wenn es keine ernsthafte Toxizitäten sind und wenn anfängliche Antwort unbefriedigend ist. Dosiserhöhungen sollten täglich 0,5 mg / kg, bis zu einer maximalen Dosis von 2,5 mg / kg pro Tag. Therapeutische Reaktion erfolgt nach mehreren Wochen der Behandlung, in der Regel 6 bis 8; eine adäquate Studie sollte ein Minimum von 12 Wochen. Patienten, die nicht nach 12 Wochen kann verbessert feuerfeste betrachtet werden. Azathioprin Tabletten können Langzeit bei Patienten mit klinischen Reaktion fortgesetzt werden, aber die Patienten sollten sorgfältig und schrittweise Dosisreduktion beobachtet werden sollte versucht werden, Risiko von Toxizitäten zu reduzieren. Die Erhaltungstherapie bei der niedrigsten wirksamen Dosis sein sollte, und die Dosis kann dekrementell mit Änderungen von 0,5 mg / kg oder etwa 25 mg täglich alle 4 Wochen, während andere Therapie konstant gehalten gesenkt werden. Die optimale Dauer von Tabletten Wartung Azathioprin wurde nicht bestimmt. Azathioprin Tabletten können abrupt, aber verzögerte Effekte sind möglich eingestellt. Verwenden Sie in einer Nierenfunktionsstörung Relativ oligurisch Patienten, insbesondere solche mit tubulärer Nekrose in unmittelbarer postcadaveric operativen Periode haben Clearance von Azathioprin Tabletten oder seiner Metaboliten verzögert, können besonders empfindlich auf das Medikament, und sind in der Regel niedrigere Dosen gegeben. Azathioprin Tabletten USP, 50 mg sind gelb, rund, flach, abgeschrägte Kante Tabletten mit bisect auf der einen Seite; eine Seite des bisect ist mit der Prägung Logo und anderen Seite ist schlicht und werden wie folgt geliefert: NDC 65841-602-01 in Flaschen mit 100 Tabletten NDC 65841-602-05 in Flaschen von 500 Tabletten LAGERUNG Shop bei 20 F) [Siehe kontrollierter Raumtemperatur USP] an einem trockenen Ort und vor Licht schützen. Rufen Sie Ihren Arzt für die medizinische Beratung über Nebenwirkungen. Sie können Nebenwirkungen FDA an 1-800-FDA-1088 berichten. Lennard L. Die klinische Pharmakologie von 6-Mercaptopurin. Eur J Clin Pharmacol. 1992; 43: 329-339. Weinshilboum R. Thiopurine Pharmakogenetik: klinische und molekulare Untersuchungen von thiopurine Methyltransferase. Drug Metab Dispos. 2001; 29: 601-605. McLeod HL, Siva C. Die thiopurine S-Methyltransferase-Gen-Locus Implikationen für die klinische Pharmakogenomik. Pharmakogenomik. 2002; 3: 89-98. 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